25/09/2013 - 08:26
A AstraZeneca e a Bristol-Myers Squibb Company anunciaram, em comunicado de imprensa os resultados completos do estudo clínico SAVOR em 16.492 doentes adultos com diabetes tipo 2 e com alto risco de desenvolver eventos cardiovasculares. Neste estudo, Onglyza® (saxagliptina) atingiu o objectivo primário de segurança e demonstra não apresentar risco aumentado para o objectivo composto primário de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio (IM) não fatal ou AVC isquémico não fatal, quando adicionado ao tratamento de base dos doentes (com ou sem terapêuticas antidiabéticas), comparado ao placebo. Onglyza® não atingiu o objectivo de eficácia primário de superioridade versus o placebo para o mesmo objectivo composto. Os doentes tratados com Onglyza® apresentaram controlo glicémico aumentado e uma redução no desenvolvimento e progressão de microalbuminúria em dois anos, conforme avaliado nas análises exploratórias.
O principal objectivo secundário composto por morte cardiovascular, IM não fatal, AVC isquémico não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca, angina instável ou revascularização coronária foi equilibrado entre os dois braços. Uma das componentes do objectivo secundário composto, a hospitalização por insuficiência cardíaca, ocorreu mais no grupo de Onglyza® em comparação com o grupo placebo. As taxas de pancreatite foram baixas e equilibradas entre o Onglyza® e o placebo. As taxas gerais de malignidade foram equilibradas e as taxas observadas de cancro de pâncreas foram mais baixas no grupo de Onglyza® do que no grupo de placebo. Mais doentes no grupo de Onglyza® reportaram pelo menos um evento hipoglicémico em comparação ao do grupo de placebo. Os resultados foram apresentados durante a sessão Hot Line no Congresso da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) de 2013 em Amesterdão, na Holanda, e publicados no The New England Journal of Medicine.
Permitiu-se que os médicos do estudo tratassem a glicose dos doentes através do uso concomitante de outros medicamentos antidiabéticos e da titulação de dose. Menos doentes no grupo de Onglyza® necessitaram da associação ou aumento de dose de quaisquer novos medicamentos antidiabéticos em comparação ao grupo de placebo (1.938 doentes [23,7%] vs. 2.385 doentes [29,3%], respectivamente; RR: 0,77; IC de 95%: 0,73, 0,82; valor p < 0,001) ou a iniciação de terapêutica insulínica por mais de 3 meses (454 doentes [5,5%] vs. 634 doentes [7,8%], respectivamente; RR: 0,70; IC de 95%: 0,62, 0,79; valor p < 0,001).1 Doentes no grupo de Onglyza® tiveram reduções maiores nos níveis de glicose sanguínea tanto a partir do início do estudo como em comparação àqueles no grupo de placebo, com reduções médias nos níveis de hemoglobina glicolisada (HbA1c) de 0,5% em dois anos de tratamento no grupo de Onglyza® vs. 0,2% no grupo de placebo (valor p < 0,001). Mais doentes no grupo de Onglyza® alcançaram ou mantiveram a meta de HbA1c menor que 7% em comparação àqueles no grupo de placebo em dois anos (40,0% vs. 30,3%; valor p < 0,001).
Um total de 1.264 doentes (15,3%) no grupo de Onglyza® reportou pelo menos um evento hipoglicémico em comparação a 1.104 (13,4%) no grupo de placebo (valor p < 0,001), que incluiu doentes com eventos major (177 doentes [2,1%] vs. 140 doentes [1,7%]; valor p = 0,047) e minor (1.172 doentes [14,2%] vs. 1.028 doentes [12,5%]; valor p = 0,002) para os grupos de Onglyza® e placebo, respectivamente. Hospitalização por hipoglicemia foi rara e similar entre os grupos (0,6% vs. 0,5%; valor p = 0,33).
Vários pontos finais de segurança pré-especificados para tratamentos diabéticos foram avaliados (pancreatite, cancro, anomalias hepáticas, anomalias renais, trombocitopenia, linfocitopenia, infecções, hipersensibilidade ou reacções cutâneas, fracturas ósseas e hipoglicemia).
Todos os casos suspeitos de pancreatite foram analisados e adjudicados por um comité de especialistas médicos externos aos patrocinadores e investigadores do estudo. A pancreatite ocorreu raramente e o número de doentes com pancreatite crónica ou aguda foi similar entre os grupos de tratamento (24 [0,3%] no grupo de Onglyza® vs. 21 [0,3%] no grupo de placebo; valor p = 0,77). A pancreatite aguda definitiva/possível ocorreu em 22 doentes (0,3%) no grupo de Onglyza® vs. 16 doentes (0,2%) no grupo de placebo (valor p = 0,42); pancreatite aguda definitiva em 17 doentes (0,2%) vs. 9 doentes (0,1%) (valor p = 0,17); e pancreatite crónica em dois doentes (< 0,1%) vs. 6 doentes (0,1%) (valor p = 0,18%), respectivamente. Houve cinco casos de cancro de pâncreas no grupo de Onglyza® e 12 casos no grupo de placebo (valor p = 0,095). Foram observadas anomalias renais com mais frequência no grupo de Onglyza® em comparação ao grupo de placebo (5,8% vs. 5,1%, respectivamente; valor p = 0,04). A incidência de outros objectivos de segurança pré-especificados foi equilibrada entre os dois grupos.
Em 2012, foi estimado que a diabetes afecta mais de 370 milhões em todo o mundo. Projecta-se que a prevalência da diabetes alcance mais de 550 milhões em 2030. A diabetes tipo 2 representa aproximadamente 90% a 95% de todos os casos diagnosticados em adultos. A diabetes tipo 2 é uma doença crónica caracterizada pela resistência à insulina e disfunção das células beta do pâncreas, levando a níveis elevados de glicose. Com o tempo, essa hiperglicemia sustentada contribui para a progressão da doença. Existem ainda importantes necessidades não satisfeitas, uma vez que muitos doentes permanecem ainda inadequadamente controlados com o seu actual regime de redução de glicose.
A AstraZeneca e a Bristol-Myers Squibb Company anunciaram, em comunicado de imprensa os resultados completos do estudo clínico SAVOR em 16.492 doentes adultos com diabetes tipo 2 e com alto risco de desenvolver eventos cardiovasculares. Neste estudo, Onglyza® (saxagliptina) atingiu o objectivo primário de segurança e demonstra não apresentar risco aumentado para o objectivo composto primário de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio (IM) não fatal ou AVC isquémico não fatal, quando adicionado ao tratamento de base dos doentes (com ou sem terapêuticas antidiabéticas), comparado ao placebo. Onglyza® não atingiu o objectivo de eficácia primário de superioridade versus o placebo para o mesmo objectivo composto. Os doentes tratados com Onglyza® apresentaram controlo glicémico aumentado e uma redução no desenvolvimento e progressão de microalbuminúria em dois anos, conforme avaliado nas análises exploratórias.
O principal objectivo secundário composto por morte cardiovascular, IM não fatal, AVC isquémico não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca, angina instável ou revascularização coronária foi equilibrado entre os dois braços. Uma das componentes do objectivo secundário composto, a hospitalização por insuficiência cardíaca, ocorreu mais no grupo de Onglyza® em comparação com o grupo placebo. As taxas de pancreatite foram baixas e equilibradas entre o Onglyza® e o placebo. As taxas gerais de malignidade foram equilibradas e as taxas observadas de cancro de pâncreas foram mais baixas no grupo de Onglyza® do que no grupo de placebo. Mais doentes no grupo de Onglyza® reportaram pelo menos um evento hipoglicémico em comparação ao do grupo de placebo. Os resultados foram apresentados durante a sessão Hot Line no Congresso da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) de 2013 em Amesterdão, na Holanda, e publicados no The New England Journal of Medicine.
No passado, foram levantadas questões sobre a
segurança de muitos tratamentos para a diabetes, em particular, o seu efeito
sobre o risco de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio ou AVC. Liderado
por duas organizações de investigação académicas, o grupo de estudo TIMI e a
Hadassah University Medical Center, e realizado em mais de 700 centros em todo
o mundo, o SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in
Patients with Diabetes Mellitus) foi um estudo aleatório, com dupla ocultação,
controlado por placebo de 16.492 doentes desenvolvido para avaliar a segurança
cardiovascular e a eficácia de Onglyza® em adultos com diabetes tipo 2 e com
risco de desenvolver morte cardiovascular, enfarte do miocárdio e acidente
vascular cerebral, comparado ao placebo.
“Dada a correlação entre a diabetes e as
complicações cardiovasculares, há uma necessidade de avaliações mais profundas
dos riscos cardiovasculares entre terapêuticas que melhoram o controlo
glicémico”, diz Deepak L. Bhatt, Médico, Mestre em Saúde Pública, investigador
sénior do Grupo de Estudos TIMI, do Brigham and Women’s Hospital e investigador
principal do estudo. “Os resultados do SAVOR acrescentam uma importante
evidência ao conjunto total de dados para definir, adicionalmente, o perfil
clínico de saxagliptina para o tratamento de diabetes tipo 2”.
“Nenhum outro inibidor da DPP-4 e poucos outros
agentes hipoglicemiantes foram estudados de forma tão abrangente quanto
Onglyza® para abordar a questão da segurança cardiovascular”, diz Brian
Daniels, Médico, vice-presidente sénior, Desenvolvimento Global e Assuntos
Médicos, Pesquisa e Desenvolvimento da Bristol-Myers Squibb. “A Bristol-Myers
Squibb e a AstraZeneca estão dedicadas a atender as necessidades de médicos e
doentes em tratamento diabético e ajudar a garantir melhor conhecimento do
valor dos nossos medicamentos”.
“O SAVOR é uma importante contribuição para o
nosso conhecimento da segurança de Onglyza® em doentes com diabetes tipo 2 e
com risco aumentado de desenvolver eventos cardiovasculares similares àqueles
encontrados numa população do mundo real”, diz Briggs Morrison, Médico,
vice-presidente executivo, Desenvolvimento Global de Medicamentos da
AstraZeneca. “Além disso, os dados sobre pancreatite e cancro do pâncreas num
estudo com mais de 16.000 doentes fornecem informações científicas importantes
e oportunas para a comunidade médica que trata a diabetes, a partir de um
estudo aleatório e robusto.”
Resultados do estudo
Neste estudo, o objectivo composto primário de
morte cardiovascular, IM não fatal ou AVC isquémico não fatal ocorreu em 613
doentes (7,3%) no grupo de Onglyza® vs. 609 doentes (7,2%) no grupo de placebo
(Razão de Risco [RR]: 1,00; Intervalo de Confiança [IC] de 95%: 0,89, 1,12;
valor p de não-inferioridade < 0,001; valor p de superioridade = 0,99). O
principal objectivo secundário, consistindo do objectivo composto primário e
hospitalização por insuficiência cardíaca, angina instável ou revascularização
coronária, ocorreu em 1.059 doentes (12,8%) no grupo de Onglyza® vs. 1.034
doentes (12,4%) no grupo de placebo (RR: 1,02; IC de 95%: 0,94, 1,11; valor p =
0,66). Hospitalização por insuficiência cardíaca, uma componente deste
objectivo composto secundário, ocorreu numa proporção maior no grupo de
Onglyza® (3,5%) do que no grupo de placebo (2,8%) (RR: 1,27; IC de 95%: 1,07,
1,51; valor p = 0,007). O objectivo secundário pré-especificado de mortalidade
por todas as causas ocorreu em 420 doentes (4,9%) no grupo de Onglyza® em
comparação a 378 doentes (4,2%) no grupo de placebo (RR: 1,11; IC de 95%: 0,96,
1,27; valor p = 0,15).
Permitiu-se que os médicos do estudo tratassem a glicose dos doentes através do uso concomitante de outros medicamentos antidiabéticos e da titulação de dose. Menos doentes no grupo de Onglyza® necessitaram da associação ou aumento de dose de quaisquer novos medicamentos antidiabéticos em comparação ao grupo de placebo (1.938 doentes [23,7%] vs. 2.385 doentes [29,3%], respectivamente; RR: 0,77; IC de 95%: 0,73, 0,82; valor p < 0,001) ou a iniciação de terapêutica insulínica por mais de 3 meses (454 doentes [5,5%] vs. 634 doentes [7,8%], respectivamente; RR: 0,70; IC de 95%: 0,62, 0,79; valor p < 0,001).1 Doentes no grupo de Onglyza® tiveram reduções maiores nos níveis de glicose sanguínea tanto a partir do início do estudo como em comparação àqueles no grupo de placebo, com reduções médias nos níveis de hemoglobina glicolisada (HbA1c) de 0,5% em dois anos de tratamento no grupo de Onglyza® vs. 0,2% no grupo de placebo (valor p < 0,001). Mais doentes no grupo de Onglyza® alcançaram ou mantiveram a meta de HbA1c menor que 7% em comparação àqueles no grupo de placebo em dois anos (40,0% vs. 30,3%; valor p < 0,001).
Um total de 1.264 doentes (15,3%) no grupo de Onglyza® reportou pelo menos um evento hipoglicémico em comparação a 1.104 (13,4%) no grupo de placebo (valor p < 0,001), que incluiu doentes com eventos major (177 doentes [2,1%] vs. 140 doentes [1,7%]; valor p = 0,047) e minor (1.172 doentes [14,2%] vs. 1.028 doentes [12,5%]; valor p = 0,002) para os grupos de Onglyza® e placebo, respectivamente. Hospitalização por hipoglicemia foi rara e similar entre os grupos (0,6% vs. 0,5%; valor p = 0,33).
Doentes no grupo de Onglyza® apresentaram
desenvolvimento e progressão reduzidos da microalbuminúria e foram mais
propensos a ter a razão albumina:creatinina aumentada em dois anos (372 doentes
[11,1%] no grupo de Onglyza® vs. 295 doentes [9,2%] no grupo de placebo) e
menos propensos a ter a mesma razão agravada (414 doentes [12,4%] no grupo de
Onglyza® vs. 457 doentes [14,2%] no grupo de placebo), em comparação ao
placebo.
Vários pontos finais de segurança pré-especificados para tratamentos diabéticos foram avaliados (pancreatite, cancro, anomalias hepáticas, anomalias renais, trombocitopenia, linfocitopenia, infecções, hipersensibilidade ou reacções cutâneas, fracturas ósseas e hipoglicemia).
Todos os casos suspeitos de pancreatite foram analisados e adjudicados por um comité de especialistas médicos externos aos patrocinadores e investigadores do estudo. A pancreatite ocorreu raramente e o número de doentes com pancreatite crónica ou aguda foi similar entre os grupos de tratamento (24 [0,3%] no grupo de Onglyza® vs. 21 [0,3%] no grupo de placebo; valor p = 0,77). A pancreatite aguda definitiva/possível ocorreu em 22 doentes (0,3%) no grupo de Onglyza® vs. 16 doentes (0,2%) no grupo de placebo (valor p = 0,42); pancreatite aguda definitiva em 17 doentes (0,2%) vs. 9 doentes (0,1%) (valor p = 0,17); e pancreatite crónica em dois doentes (< 0,1%) vs. 6 doentes (0,1%) (valor p = 0,18%), respectivamente. Houve cinco casos de cancro de pâncreas no grupo de Onglyza® e 12 casos no grupo de placebo (valor p = 0,095). Foram observadas anomalias renais com mais frequência no grupo de Onglyza® em comparação ao grupo de placebo (5,8% vs. 5,1%, respectivamente; valor p = 0,04). A incidência de outros objectivos de segurança pré-especificados foi equilibrada entre os dois grupos.
Desenho do estudo
O estudo incluiu 16.492 doentes adultos com
diabetes tipo 2, dos quais 8.280 foram seleccionados aleatoriamente para
receber Onglyza® e 8.212 para receber placebo. O recrutamento incluiu doentes
com diabetes tipo 2 e níveis de HbA1c de referência de 6,5% a 12%1 em qualquer
tratamento diabético incluindo dieta, insulina e/ou terapia oral (excluindo
agonistas do GLP-1 e inibidores da DPP-4) que apresentavam risco elevado de
desenvolver eventos cardiovasculares de acordo com duas categorias:
• Doentes ≥ 40 anos de idade com doença cardiovascular estabelecida, definida como doença cardíaca isquémica, doença vascular periférica ou AVC isquémico.
• Homens ≥ 55 anos de idade e mulheres ≥ 60 anos de idade com pelo menos um dos seguintes factores de risco: dislipidemia, hipertensão ou actualmente fumador, mas sem doença cardiovascular estabelecida.
• Doentes ≥ 40 anos de idade com doença cardiovascular estabelecida, definida como doença cardíaca isquémica, doença vascular periférica ou AVC isquémico.
• Homens ≥ 55 anos de idade e mulheres ≥ 60 anos de idade com pelo menos um dos seguintes factores de risco: dislipidemia, hipertensão ou actualmente fumador, mas sem doença cardiovascular estabelecida.
Além disso, os grupos foram baseados na função
renal, incluindo doentes com insuficiência renal normal/leve (eGFR > 50
mL/min), moderada (30 a 50 mL/min) ou grave (eGFR < 30 mL/min).
O objectivo de segurança primário foi
estabelecer de que o limite superior de intervalo de confiança de 95% para a
razão de risco estimada comparando a incidência do objectivo composto (morte
cardiovascular, IM não fatal ou AVC isquémico não fatal) observada com Onglyza®
com aquela observada no grupo de placebo fosse inferior a 1,3. O
objectivo de eficácia primário foi determinar, como avaliação de superioridade,
se o tratamento com Onglyza®, em comparação ao placebo, quando adicionado à
terapia secundária actual resultava numa redução do objectivo composto de morte
cardiovascular, IM não fatal ou AVC isquémico não fatal em doentes com diabetes
tipo 2. Os objectivos de eficácia secundários incluíram uma redução no
objectivo primário composto juntamente com a hospitalização por insuficiência
cardíaca, a revascularização coronária ou a angina pectoris instável e a
redução da mortalidade por todas as causas. Os objectivos de segurança
secundários incluíram a avaliação da segurança e da tolerabilidade pela
avaliação dos eventos adversos gerais e eventos adversos de interesse especial.
Os doentes foram escolhidos aleatoriamente entre
Maio de 2010 e Dezembro de 2011. O acompanhamento mediano foi de 2,1 anos e o
acompanhamento máximo foi de 2,9 anos.
Sobre Onglyza® (saxagliptina)
A partir de Setembro de 2013, Onglyza® será
aprovado em 86 países incluindo aqueles na União Europeia, os Estados Unidos,
Canadá, México, Índia, Brasil e China.
Sobre a diabetes
Em 2012, foi estimado que a diabetes afecta mais de 370 milhões em todo o mundo. Projecta-se que a prevalência da diabetes alcance mais de 550 milhões em 2030. A diabetes tipo 2 representa aproximadamente 90% a 95% de todos os casos diagnosticados em adultos. A diabetes tipo 2 é uma doença crónica caracterizada pela resistência à insulina e disfunção das células beta do pâncreas, levando a níveis elevados de glicose. Com o tempo, essa hiperglicemia sustentada contribui para a progressão da doença. Existem ainda importantes necessidades não satisfeitas, uma vez que muitos doentes permanecem ainda inadequadamente controlados com o seu actual regime de redução de glicose.
A causa principal de morte e complicações em
doentes com diabetes tipo 2 é a doença cardiovascular. Até 80% das
pessoas com diabetes tipo 2 desenvolverão e provavelmente morrerão de um evento
cardiovascular.
Sobre a aliança da AstraZeneca/Bristol-Myers
Squibb para o tratamento de diabetes
Dedicadas a abordar a carga global de diabetes
ao modernizar o tratamento individualizado do doente, a AstraZeneca e a
Bristol-Myers Squibb estão trabalhando em colaboração para pesquisar,
desenvolver e comercializar um portfólio versátil de opções de tratamento
inovadoras para diabetes e distúrbios metabólicos relacionados, com o objectivo
de fornecer efeitos de tratamento além do controlo glicémico.
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